原发性中枢神经系统生殖细胞肿瘤：回顾与更新
年3月15日在线发布KaleighFetchko，BS1和MahuaDey，MD1，*
重要性原发性中枢神经系统(CNS)生殖细胞肿瘤(GCT)是一组异质性肿瘤，目前仍知之甚少。在北美，GCT约占儿童和年轻成人患者原发性脑肿瘤的1%。GCT可以作为纯亚型或混合亚型出现；它们分为生殖细胞瘤，这是最常见的亚型，和非生殖细胞瘤生殖细胞肿瘤(NGGCT)，约占GCT的三分之一，包括畸胎瘤、胚胎癌、绒毛膜癌和卵黄囊肿瘤。观察虽然原发性中枢神经系统GCT的病因尚不完全清楚，但各种亚型与谱系相关，可能涉及无法迁移并被困在中线位置的祖生殖细胞。原发性中枢神经系统GCT最常发生在松果体区，但也发生在其他区域。出现的症状可能包括头痛、Parinaud综合征、尿崩症、性早熟、共济失调或轻偏瘫。原发性中枢神经系统GCT的诊断可能很困难，而且常常被延误。各种影像学研究和肿瘤标志物可以帮助进行特定的诊断。治疗计划因GCT的亚型而异，并且可能因医生和机构而异。生殖细胞瘤预后良好，总生存率超过90%，而NGGCT的生存率仅为40-70%。结论和相关性生殖细胞瘤似乎用化疗和放疗最有效，而NGGCT通常需要手术切除、化疗和放疗，但成熟的畸胎瘤通常可以单独通过手术治愈。伽玛刀放射外科手术是一种很有前途的治疗方法，可能是一种有效的附加治疗选择。细胞基因和分子分析正试图进一步确定不同的GCT亚型，并有助于指导不同治疗靶点的开发，以改善治疗和预后。关键词：中枢神经系统生殖细胞肿瘤，颅内生殖细胞肿瘤，生殖细胞瘤，非生殖细胞瘤去：介绍性腺外生殖细胞肿瘤(GCT)的第二个最常见位置是中枢神经系统(CNS)1。原发性中枢神经系统GCT是一组异质性肿瘤，在病因学和分子生物学方面仍知之甚少，这反过来又会导致诊断和治疗困难。在北美，生殖细胞肿瘤(GCT)约占儿童和年轻成人患者原发性脑肿瘤的1%，诊断的中位年龄为16岁2。在美国，总体GCT发病率为每年百万分之0.6，而欧洲为每年百万分之1.0，日本为每年百万分之2.73.原发性中枢神经系统GCT可以作为纯亚型或混合亚型肿瘤发生；在美国和欧洲，GCT通常分为生殖细胞瘤，这是最常见的亚型，以及非生殖细胞瘤（NGGCT），约占GCT的三分之一，包括畸胎瘤、胚胎癌、绒毛膜癌和卵黄囊肿瘤3–6。畸胎瘤可以进一步分类为成熟的，包含完全分化的组织，或未成熟的，主要包含胚胎或胎儿组织7。或者，日本的GCT亚型分类分为良好、中等和不良预后组8.预后良好组包括纯生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤；中间预后组包含以生殖细胞瘤或畸胎瘤和未成熟畸胎瘤为主的混合肿瘤；不良预后组包括绒毛膜癌、卵黄囊瘤、胚胎癌和混合肿瘤，其中包含来自该组9、10任何亚型的成分。CNSGCTs在亚洲人群中更常见，男性更常见，松果体部位的发病率明显更高；然而，鞍上生殖细胞是在女性更频繁地指出的1，2，4，11。Goodwin及其同事指出，在17个不同地区的例GCT病例中，NGGCT与特定性别、地点、种族或年龄无关，婴儿患者除外（表1）2。由于非特异性症状，及时诊断原发性中枢神经系统GCT可能具有挑战性12,13.此外，治疗计划可能因GCT的亚型而异，并且可能因不同的医生和机构而异。我们回顾了当前文献以讨论原发性CNSGCT的病理生理学、临床表现、评估和诊断、治疗、分子生物学和预后。去：讨论病理生理学虽然原发性中枢神经系统GCT的病因尚不清楚，但有几种假说试图解释这种疾病过程2。生殖细胞被认为是多能的，能够分化成任何类型的细胞14。这些细胞在妊娠第三周至第四周左右起源于胚胎的卵黄囊，通常运往卵巢或睾丸，但可能会因未知原因异常迁移到其他位置14一些人认为祖生殖细胞错误地迁移并被困在沿身体前后轴的中线位置，因为其他中线部位的颅外GCT支持，例如纵隔和腹膜后，它们具有某些特征，例如DNA甲基化、基因表达、标记分泌和染色体改变9,11。Barkova及其同事指出，CNSGCT具有与性腺GCT相似的DNA损伤反应激活模式，而不是具有共同环境的CNS起源肿瘤15。证据表明，畸胎瘤可以由其他非祖生殖细胞产生，这表明其他GCT亚型也可能具有从非生殖细胞系9发展的这种能力。另一种理论认为，大脑中的内源性神经干细胞可能是原发性中枢神经系统GCT的起源，因为之前将GCT与祖生殖细胞联系起来的SNRPN基因缺乏甲基化已被发现在模式上与人类神经干细胞更相似16。单一特定基因Oct4的过度表达能够刺激大脑中的正常祖细胞从神经干细胞发育；不同的GCT亚型似乎是“谱系相关的”，正如它们在治疗后作为不同亚型或混合亚型的复发所证明的9，17.临床表现虽然CNSGCT通常发生在松果体区，但它们也可能发生在上区、第四脑室、基底节和丘脑；大约5-10%的患者会在松果体和supraseller区域同时存在肿瘤，这种情况在生殖细胞瘤患者中更常见6,18。在双焦点疾病中，未知是否发生了肿瘤扩散或两个不同部位的同时发生的肿瘤发展6。Phi等人认为，基于双焦CNSGCT患者的高心室播种率，转移性扩散似乎更有可能13。颅内生殖细胞瘤通常发生在7至30岁之间，而NGGCT通常发生在出生至20岁之间17.原发性中枢神经系统GCT的症状可能包括由脑积水或顶盖板受压引起的Parinaud综合征、共济失调和测距障碍（如果影响小脑上脚）、继发于脑积水或鞍上区域存在影响神经垂体的其他肿瘤的尿崩症，以及性早熟从某些GCT分泌的激素6，19。患者还可能出现头痛、动眼神经麻痹、面部麻痹或偏瘫20、21。评估与诊断大约54%的患者由于非特异性症状而延迟了CNSGCT的诊断，这些症状通常在获得任何诊断性影像之前存在6个月以上5,6,13。GCT通常在大脑19的计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)上发现。此外，可以在血清或脑脊液(CSF)中检测到某些肿瘤标志物以帮助诊断19.年，来自25个国家的位多学科专家就颅内GCT的调查和管理制定了德尔福共识声明，该声明需要至少70%的投票支持和至少60%的投票者参与。关于声明生物检查，他们得出结论，应测量血清和脑脊液甲胎蛋白(AFP)和人绒毛膜促性腺激素(HCG)以帮助诊断3。卵黄囊肿瘤可分泌AFP；绒毛膜癌可以释放HCG6。生殖细胞瘤与总HCG轻度增加有关，并可能显示胎盘碱性磷酸酶(PLAP)6升高。未成熟畸胎瘤有时会出现AFP和HCG升高22.不知道纯胚胎癌会分泌任何肿瘤标志物。然而，它们往往与其他GCT亚型混合发生，尤其是卵黄囊肿瘤23。还应确定免疫组化标志物3。生殖细胞瘤高度表达c-kit/CD、OCT3/4和PLAP。胚胎癌对CD30和CKAE1/3染色强烈。卵黄囊肿瘤通常AFP表达呈阳性，而绒毛膜癌则倾向于表达HCG3,24。然而，正常的肿瘤标志物并不能完全排除GCT的存在25。CNSGCT有通过神经轴扩散的趋势，因此必须进行广泛的转移评估，并且应包括脑和脊柱6钆的MRI。阳性肿瘤标志物可表明AFP水平大于ng/ml的恶性疾病被认为是高风险，可能需要加强化疗和放疗5,6即使肿瘤标志物水平呈阴性或下降，也应探索和治疗疑似转移性疾病26。没有阳性的肿瘤标记物的结果，需要明确的诊断活检3，5，6。如果在血液或脑脊液中检测到肿瘤标志物，则诊断不一定需要活检3，11，27。然而，尽管HCG升高且AFP正常的双灶性颅内肿瘤被认为是生殖细胞瘤的病理学，但Aizer等人发现，21%的双灶性疾病和HCG升高且AFP正常至轻度升高的患者被诊断为NGGCT，这很重要，以避免治疗不足28．有关原发性CNSGCT的诊断总结，请参见表2。治疗原发性CNSGCT的管理可能有所不同，但通常包括多模式治疗计划。仅靠化疗而没有放疗仅被证明是无效的，导致复发率增加和预后更差6,25,29,30。此外，当化疗方案包括基于顺铂或异环磷酰胺的方案31时，尿崩症是并发症的危险因素。当患者接受放射治疗4时，存活率显着增加。单独放疗为患者提供了极好的存活率，但随后会导致继发性恶性肿瘤或神经认知和神经内分泌后遗症，例如处理速度、工作记忆和视觉记忆下降6、25、32。生殖细胞是与放射疗法单独或多个最近新辅助化疗加放射几乎固化27，32，33。一项研究指出了24名中枢神经系统生殖细胞瘤患者接受较低放射剂量和多种化疗药物治疗的结果，包括卡铂、依托泊苷、异环磷酰胺；他们发现5年无进展生存率为96%，总生存率为%25。Bouffet及其同事还发现，结合局部放疗和化疗治疗非转移性生殖细胞瘤获得了极好的存活率34.环磷酰胺是另一种正在研究的治疗GCT的药物，被认为是一种可行且耐受性良好的额外治疗选择35。此外，治疗前和治疗后的神经心理和神经认知测试在平均随访38个月和随后的个月时没有显着差异25。更具体地说，生殖细胞瘤的治疗已经从高剂量颅脊髓照射(CSI)发展到现在包括以铂为基础的化疗，然后是肿瘤床的加强放疗和全脑室系统3放射治疗，因为大多数生殖细胞瘤在脑室系统内复发36.口服依托泊苷也可用于在常规化疗和放疗后姑息治疗中枢神经系统生殖细胞瘤；已经注意到对这种治疗的反应用于儿科人群中的其他难治性或复发性脑肿瘤37。NGGCT的仅20-40％被有效地用单独的辐射来控制的，因此，需要另外的化疗和放疗时可能完成手术切除27，33，38。放疗前的化疗显着将NGGCT患者的生存率提高到60-70%6,39。NGGCT最活跃的药物包括卡铂、顺铂、依托泊苷、吉西他滨、异环磷酰胺、紫杉烷和长春碱6。Masutani等人报告了使用卡铂或顺铂与依托泊苷治疗生殖细胞瘤或中期预后NGGCT的有效方案，但即使使用异环磷酰胺-顺铂-依托泊苷8也无法控制不良预后NGGCT.除了成熟畸胎瘤3,6,20,27外，单独的手术切除并不能充分治疗NGGCT。尽管美国和日本的最终结果相似，但与美国相比，日本在GCT治疗方案中更频繁地包括手术1。然而，在完成化疗和放疗后进行手术切除的情况在日本更为常见，而在化疗后进行放疗的手术通常发生在美国和欧洲3.未成熟畸胎瘤通常对顺铂化疗方案反应不佳，但为了获得更好的结果，仍然需要化疗和放疗相结合，并在可行时进行手术切除22。在美国，CSI和升压辐射到肿瘤床通常用于治疗NGGCT27，28;而日本的协议更喜欢在肿瘤部位和局部周围区域使用放射治疗中度预后NGGCT，但推荐CSI治疗预后不良的NGGCT8,10。欧洲标准是仅用局部放射治疗来治疗非转移性NGGCT40。一项研究发现CSI与预后不良NGGCT的总生存期显着增加相关，这表明对CSI使用大于36Gy和对原发肿瘤部位使用54Gy或更大的辐射41.此外，Khafaga和同事报道了肿瘤的辐射剂量大于为50Gy优选用于改善的结果41，42。几项研究发现，化疗和放疗后切除残留肿瘤可提高生存率，这表明手术在治疗NGGCT中起着重要作用，尤其是初始化疗和放疗后放射学反应失败的患者36,43。Kochi等人用化疗和全脑/心室放疗对11名NGGCT患者进行了肿瘤床增强放疗，然后完全切除任何残留肿瘤；该方案导致91%的5年总生存率43.然而，Jinguji及其同事发现，包括在全脑放疗和化疗之前或之后进行全脑切除的初始治疗策略提供了有效的治疗结果38。根据德尔菲共识，NGGCT的治疗应包括化疗和放疗，CSI专门用于转移性疾病和残留肿瘤的切除3。应考虑内窥镜第三脑室造口术(ETV)，因为与开放手术或脑室外引流术相比，它已被证明在治疗脑积水和获取肿瘤活检方面具有更高的安全性、诊断功效，并降低了发病率和死亡率9,19。德尔福共识同意，在可行的情况下，ETV优于其他手术干预措施来治疗梗阻性脑积水3。ETV非常适用于颅内压控制良好的非紧急情况；然而，需要考虑的风险包括穹窿损伤和用于诊断肿瘤的组织样本不足，特别是对于未通过升高的激素标志物诊断的混合性GCT9,19.开放性手术切除的益处仍存在争议。虽然一些报告无论手术切除的程度如何，任何亚型的生存率都没有显着差异，但其他人得出结论，特别是NGGCT患者的生存率有所提高，并建议根治性切除而不是活检或次全切除4,6。然而，生殖细胞瘤几乎从不通过手术切除治疗，除非使用其他疗法后残留肿瘤仍然存在27。伽玛刀放射外科(GKRS)是另一种正在研究的干预措施，可能为GCT的治疗提供益处。尽管尚未进行前瞻性研究，但一项回顾性研究发现，治疗后39%的患者在治疗6个月后平均松果体肿瘤大小减少了大约半个月44。具体而言，GCT的3年存活率为62.4%，5年为54.4%，3年局部肿瘤控制率为88%，5年为77.27%44。Huang等人观察到，接受GKRS治疗的NGGCT患者的5年生存率提高22。GKRS应进一步研究，但作为一种额外的治疗选择似乎相对有效。请参阅表3用于原发性CNSGCT的治疗总结。干细胞治疗是另一个正在探索治疗原发性CNSGCT的研究领域。使用高剂量化疗和自体干细胞拯救(ASCR)的想法旨在消除或至少减少对患有脑肿瘤的幼儿的辐射剂量，以降低长期不良反应的风险45。Tada及其同事在化疗、放疗和手术切除后使用ASCR治疗了6名NGGCT患者。所有患者在诊断后均存活1至7年，并且生活状态良好；然而，所有患者均出现轻度肝功能障碍，半数患者出现听力障碍46.德尔菲共识同意，复发性恶性NGGCT应采用高剂量化疗，然后是造血干细胞拯救，并在可能的情况下进行手术和放疗3。此外，一份病例报告提到使用基于树突细胞的免疫疗法，其中给一名患有生殖细胞瘤的22岁男性接种五次疫苗，导致肿瘤快速缩小并降低血清bHCG水平47。分子生物学和可能的治疗目标松果体肿瘤的细胞源性和分子分析越来越多地被用于进一步规范不同的GCT亚型6。然而，这种科学追求可能很困难，因为Schneider等人未能在19个患者样本中观察到生殖细胞瘤和NGGCT的遗传谱的任何差异，但NGGCT样本中染色体不平衡的数量更多48。一个病例报告提到一名患者在5岁时患有生殖细胞瘤，但在14年后发展为卵黄囊肿瘤；尚不清楚这些肿瘤是否相关或如何相关，但由于肿瘤的位置重叠而无法明确分开37.染色体分析发现，生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤平均有12.8个染色体变化（8个增益和4.8个缺失）5。还注意到CNSGCT具有CCND2(12p13)、RB1(13q14)和PRDM14(8q13)基因的频繁异常，这些基因在参与原始生殖细胞规范转录调控的细胞周期蛋白/CDK-RB-E2F通路中发挥作用CNSGCT9,49的发展和发展。与颅外GCT相比，原发性CNSGCT中的4号和5号染色体丢失更常见50。有趣的是，许多松果体区GCT被发现具有多个X染色体拷贝，这可能解释了Klinefelter综合征患者GCT的高发生率50.此外，与其他肿瘤和正常组织相比，Schulte及其同事在49个生殖细胞瘤样本中发现了整体DNA去甲基化51。此外，在20%表达p21的CNSGCT和94%表达p53的CNSGCT中注意到对放疗和化疗的敏感性降低以及预后不良9。在颅内GCT中已经注意到AKT/mTOR通路的体细胞改变；CNSGCT也被链接到原癌基因KIT的点突变，特别是生殖细胞，其与染色体不稳定性相关联间6，9，51，52。一项研究发现超过50%的GCT患者的KIT/RAS信号通路发生突变，包括KIT、KRAS、NRAS和CBL，以及19%的GCT患者的AKT/mTOR通路发生改变52.至少有8种靶向KIT的酪氨酸激酶抑制剂已获批，这可能使CNSGCT患者受益，有望减少或消除放疗和/或化疗的使用；此外，治疗剂Selumetinib在针对KRAS突变的非小细胞肺癌细胞的临床前试验中显示出极大的功效52。已建议将达沙替尼用于CNSGCT患者，因为它是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂，可对抗具有CBL突变的髓系白血病细胞系；然而，一项研究调查达沙替尼作为GCT治疗不清楚的考虑患者的综合治疗方案的益处52，53。预后一项针对名松果体GCT患者的研究报告称，其5年总生存率为80%，与其他松果体肿瘤类型相比，其生存率最高4。更差的预后与女性、年龄大于18岁、NGGCT和治疗中缺乏放射治疗显着相关4。与NGGCT相比，生殖细胞瘤的5年生存率和总生存率高于90%，即使有转移，预后相对有利，生存率范围为30-70%6,25,36。然而，一项针对14名NGGCT患者的研究发现，新辅助联合化疗和放疗，然后完全切除残留肿瘤，5年生存率为93%54.Matsutani等对例CNSGCT病例进行分析，确定纯生殖细胞瘤患者的10年和20年生存率分别为93%和81%，成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤患者的10年生存率分别为93%和71，并且胚胎癌、卵黄囊瘤和绒毛膜癌的3年生存率为27%10。另一项评估例生殖细胞瘤和94例NGGCT的长期结果的研究报告，生殖细胞瘤的20年和30年生存率分别为84.1%和61.9%，20年和30年生存率均为86.7%NGGCT的积分55。去：结论和未来方向原发性中枢神经系统GCT是一种罕见且异质性的恶性肿瘤，主要影响儿科人群和年轻人。生殖细胞瘤最有效的治疗方法似乎是放射治疗和新辅助化疗9。另一方面，NGGCT似乎最好用化疗和放疗，然后是全切。完全肿瘤切除单独是专门针对成熟畸胎瘤（理想的治疗表4）6，9。细胞基因和分子分析正试图进一步明确不同的GCT亚型，并有助于指导不同治疗靶点的开发，以改善治疗和预后（表4）9。本文由软件自动翻译，可能存在部分翻译不准。来源:pubmed，仅作学习不做他用，如有不妥请联系侵删。参考1.McCarthyBJ、ShibuiS、KayamaT等。日本和美国的原发性CNS生殖细胞肿瘤：对4个肿瘤登记处的分析。神经肿瘤学。年；14(9):–。[PMC免费文章][PubMed][GoogleScholar]
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