年，《脓毒症与脓毒性休克定义的国际共识》（第3版）将脓毒症定义为“宿主对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍”。脓毒症被认为是全球患者发生危重疾病和死亡的主要原因。鉴于脓毒症发生率与死亡率高，学界长期致力于寻找高敏高特异的生物标志物，恰如肌钙蛋白用于诊断心肌梗死。
年Chest杂志发表文章称降钙素原（PCT）和胰腺结石蛋白（PSP）结合能够提高脓毒症患者死亡率的预测；年杜克大学WangL等提出甲硫腺苷（methylthioadenosine，MTA）可用于脓毒症患者预后的准确预测。然而，层出不穷的新型生物标志物的临床应用，仍需要大规模基础及临床试验验证。
脓毒症是一种具有明显生物异质性的动态疾病，目前仍难以制定能够精确预测死亡风险的临床和实验室指标，尤其是在脓毒症的早期阶段。年7月，CriticalCareMedicine杂志发表来自美国宾夕法尼亚大学BrendanJ.Kelly博士的一项队列研究，联合应用不同生物标志物对疑似脓毒症患者急性死亡率的预测性，为更好地体现免疫反应失调以及预测脓毒症相关死亡率提供了新型生物标志物。
背景脓毒症与ICU患者的高死亡率（包括早期及院内总死亡率）密切相关。尽管《脓毒症与脓毒性休克定义的国际共识》（第3版）对脓毒症的诊断标准进行了修订，试图提高针对死亡率预测的有效性，但仍难以有效、快速、早期识别有高死亡风险可能的脓毒症患者。本研究选择了9种生物标志物，并比较了其在临床疑似脓毒症患者中死亡率预测方面的有效性。
方法本文纳入ICU中例全身炎症反应综合征并给予新型广谱抗生素治疗的患者。作者观察了14天死亡率、住院总死亡率。在出现疑似脓毒症时及之后24h、48h和72h分别测定患者血液标本9种生物标志物：α-2巨球蛋白、C-反应蛋白、铁蛋白、纤维蛋白原、触珠蛋白、降钙素原、血清淀粉样蛋白A、血清淀粉样蛋白P（SAP）和组织纤溶酶原激活物（TPA）的含量。基于14天和院内总死亡率比较组间生物标志物含量，并通过ROC曲线下面积（AUROC）评估单个和成对生物标志物的死亡率预测有效性。
结果一、疑似脓毒症患者14天和院内总死亡率相关的临床特征
该研究共入组例患者，14天死亡率为12.9％，住院总死亡率为29.5％。表1显示了整个队列的临床特征，按照14天和院内总死亡率分层，年龄较大，入组时APACHEII评分较高，非白种人和肝硬化是14天死亡率的重大风险。年龄较大、入组时APACHEII评分较高、恶性肿瘤和肝硬化与住院总死亡率显着相关。
表1疑似脓毒症患者14天和院内总死亡率
二、生物标志物差异来区分疑似脓毒症的14天和院内总死亡率
通过LOESS回归可视化生物标志物随时间的变化来区分疑似脓毒症急性（14天）和院内死亡率的风险（图1）。在急性和住院总死亡率风险分析中，SAP和TPA均显示出死亡与无死亡组之间的最佳分离。在14天内死亡患者中，SAP出现显着降低（4/4时间点），TAP显着升高（3/4时间点），并且与院内总死亡患者保持相同变化趋势（所有时间点Wilcoxonp≤0.）。
图1利用生物标志物差异来区分疑似脓毒症的14天和院内总死亡率
为了评估个体生物标志物预测14天和院内总死亡率的能力，作者比较了标志物的ROC曲线下面积（AUROC）。14天内死亡组的患者，其72小时TPA达到最高（0.）。相比之下，仅基于APACHEII评分的模型实现14天内死亡预测的AUROC为0.，院内总死亡的AUROC为0.；基于降钙素原降低80％的模型实现14天内死亡预测的AUROC为0.，总住院死亡率组为0.。
三、生物标志物组合可提高14天和总住院死亡率预测
图2生物标志物组合可提高14天和总住院死亡率预测
作者进一步评估了组合生物标志物的死亡率预测性能。图2显示了生物标志物的每个成对组合的AUROC。在个成对组合中，SAP和TAP表现出最佳的个体死亡率预测性能，SAP联合TAP的生物标志物组合获得了更高的预测性能（14天死亡率预测AUROC＞0.76，总死亡率预测AUROC为0.74）。
结论联合生物标志物可预测疑似脓毒症患者的急性死亡风险。血清淀粉样蛋白P（SAP）联合织纤溶酶原激活物（TPA）在该队列中表现出最佳的预测能力。
麻海新知的评述本文作者评估了9种生物标志物对疑似细菌性脓毒症患者急性院内死亡率的预测能力，发现无论是单独还是成对组合SAP和TPA均具有最佳预测性能。
SAP是正五聚蛋白超家族的糖蛋白成员，作为先天免疫系统的组分，以钙依赖方式与染色质结合，参与细胞凋亡和坏死过程。本研究中SAP在14天或院内总死亡组中持续减少。其他正五聚蛋白（特别是pentraxin-3）已经被证实可以预测感染和脓毒症的死亡率。TPA是由内皮细胞产生的丝氨酸蛋白酶，可催化纤溶酶原转化为纤溶酶。作者发现TPA在14天或院内总死亡患者中持续升高。本文是SAP及TPA在预测脓毒症相关死亡率方面的首次报道。除外创新性，SAP和TPA的预测性能之所以引人注目，还因其预测性能或超过现行临床标准（APACHEII评分）和其他应用更广泛研究的生物标志物（例如降钙素原和CRP）的表现，因此本文作者推荐SAP联合TPA作为预测脓毒症预后的有价值工具。
本项研究存在以下几个局限性：①单中心研究；②作者排除了免疫功能低下患者，从而限制了其推广性；③入组者之间存在显着的异质性；④作者没有评估抗生素治疗的合理性；⑤在确定入组资格时仍然使用SIRS标准，目前SIRS标准已不再被推荐用于脓毒症诊断；⑥本研究没有排除肝功能障碍患者，鉴于SAP是由肝脏产生的，研究中观察到的SAP降低与死亡风险增加之间的关联不能排除肝硬化患者肝功能障碍的影响；⑦SAP联合TPA与APACHEII和SOFA的表现相比，并未显示出明显的优越性且作者没有定义SAP及TPA的准确参考范围及其具体参与脓毒症的分子机制。
最近推出的IRIDICA系统利用聚合酶链反应/电喷雾电离质谱技术（PCR/ESI），能够在血液采样后6小时内识别多达种病原体，而无需等待阳性培养结果；随着这些现代微生物检测方法和新型生物标志物的不断涌现，或能够帮助重症监护医师快速识别脓毒症患者，但是，这些研究结果尚未见转化为有效的诊疗方法。例如最近一项大规模研究中，例重症监护患者被随机分配到常规治疗或由PCT指导治疗组；与常规治疗组相比，基于PCT升高而加强抗生素治疗的策略未能改善总体结果，且抗生素使用、机械通气和ICU停留时间均被延长。此外，令人遗憾的是到目前为止，针对脓毒症细胞因子产生或效应的所有临床试验也都以失败告终，这提示我们，继续寻找用于脓毒症诊疗的单一生物标志物并将其作为“灵丹妙药”的行为可能终将面临失败。
迄今为止，生物标志物用于脓毒症预后主要用于总体预后，为了帮助临床医师做出特定的治疗决策，应注意开发能够提供特定器官功能预后信息的生物标志物，从而为临床针对器官功能保护的治疗提供帮助。此外，未来脓毒症相关生物标志物的研究还应包括：新型生物标志物在脓毒症发生发展的不同病理生理阶段中的变化及其如何参与失调的免疫反应的具体机制；利用转录组学（基因-活性）分析、基因表达标记等手段用于研究患者异常的特异性免疫反应机制；深入研究生物标志物指导临床个性化治疗的效果，如深入阐明可溶性血栓调节蛋白（反应深度内皮损伤），表面活性蛋白D（反应肺泡上皮状态）和凝溶胶蛋白（宿主对肌动蛋白释放作出充分反应的能力）等可能区分脓毒症患者不同疾病过程的生物标志物作用机制，用于制定个性化干预诊疗措施。
（编译李黛；述评万小健）
原始文献：
CombinedBiomarkersPredictAcuteMortalityAmongCriticallyIllPatientsWithSuspectedSepsis.CritCareMed.Jul;46(7):-.doi:10./CCM..
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