戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）是一种单链RNA病毒，是戊型肝炎的病原体。截至目前共发现4个HEV的主要基因型，基因型1和基因型2主要在人群中流行，基因型3和基因型4则是人畜共患病原体。欧洲HEV患者主要为基因型3，我国主要是1型和4型。我国是HEV感染的高发病国家之一，曾有多次暴发流行，-年南疆地区发生HEV污染饮用水，共例患者发病，例死亡，是迄今为止世界上最大的一次戊型肝炎流行。而目前主要则是由食物污染引起的散发性病例为主。戊型肝炎通常为急性、自限性发病，90％的急性感染无明显临床症状，少数可表现为腹痛、恶心、黄疸等肝炎症状，总体预后良好。然而，老人、孕妇及慢性肝病患者HEV感染可能导致重症肝炎，死亡率高达25％。器官移植、艾滋病患者等免疫抑制人群感染HEV可能形成持续感染或慢性肝炎。
越来越多的研究证据表明，除造成急、慢性肝炎外，HEV也可引起肝脏外损伤。我们对于乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的肝外表现比较警惕，对其认识也比较全面，而对于HEV肝外损害的认识得相对较少。神经系统损害是HEV感染最常见的肝外表现。大部分HEV患者可无黄疸等肝炎表现，因而部分患者则以神经系统症状为主要临床表现，会因此而首诊于神经科。神经科医师对该现象的认识若不充分，可能会忽略其合并的HEV感染。
一、流行病学资料HEV感染合并神经系统损害的发生率目前尚无确切的流行病学资料，目前主要均为病例报道形式，首例患者是由Sood在年报道。目前全球共有90余例报道，均为散发感染，绝大部分患者为急性HEV感染的免疫正常人群。年Woolson等回顾性分析了英国西南地区的例HEV感染者，其中7.5％（8/）的患者合并存在神经系统症状。
二、HEV感染合并神经系统损害的表现目前在已报道的病例中，大部分患者为无黄疸的轻度肝炎，神经系统症状体征是其主要临床表现。神经系统损害表现形式多样，中枢及周围神经系统均可受累，其中以累及周围神经的吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barrésyndrome，GBS）和神经痛性肌萎缩（neuralgicamyotrophy，NA）最为常见。
（一）GBS
GBS是一类免疫介导的急性炎性周围神经病，表现为多发神经根及周围神经损害，严重者累及颈肌、呼吸肌，导致呼吸困难。部分GBS患者存在消化道、呼吸道前驱感染史，空肠弯曲菌、EB病毒、巨细胞病毒、肺炎支原体、乙型肝炎病毒等病原体导致感染后的免疫反应而诱发GBS。
年，孟加拉国的学者发表了1项前瞻性病例对照研究，该研究入组了例GBS患者，每例患者与2例非GBS人群进行对照，其中1例对照为患者家庭成员（FC），另一例对照为年龄及性别匹配、患非感染性疾病的神经内科住院患者（ONDC）。该研究发现其中11％的GBS患者抗-HEVIgM呈阳性，显著高于FC组（0％）及ONDC组（2％）。荷兰医生vandenBerg等年在Neurology发表了1项病例对照研究，共入组例GBS患者及名人口学资料与之相匹配的健康对照人群，发现10例（5％，对照组为0.5％，P＝0.）GBS患者抗-HEVIgM呈阳性，其中3例患者血液、1例患者大便HEVRNA阳性。这10例抗-HEVIgM阳性患者的丙氨酸氨基转移酶分布于26-U/L之间，平均值为70U/L，其中7例患者存在丙氨酸氨基转移酶升高。并且，这10例患者抗神经节苷脂抗体检测均为阴性。在这两项研究中，GBS人群与对照人群抗-HEVIgG阳性率均无明显差异。尽管这两项病例对照研究未同时检测HEV之外的其他病原体，难以排除抗体交叉反应，但综合这些数据及其他相关的病例报道，仍提示HEV感染可能诱发GBS。
（二）NA
NA又被称为ParsonageTurner综合征，是一种多发性单神经病变，大部分累及臂丛神经，也可伴有腰骶神经丛、膈神经等其他周围神经受累。多表现为肩部及上肢疼痛，继之出现斑片样分布的肢体无力、肌肉萎缩，可伴有局部感觉减退。NA分为遗传性和特发性两类，我们主要探讨特发性NA。特发性NA的发病机制目前尚不明确，目前认为是遗传易患性、自身免疫反应、机械性损害等多方面因素所致。与GBS相似，自身免疫反应多为感染后继发，50％的NA患者存在前驱感染史，而25％的患者存在轻度转氨酶升高，这促使了学者们去探寻肝炎病毒感染与NA的发病关系。
vanEijk等对英国及荷兰地区的共47例NA患者进行了HEV感染的检测，其中5例（10.6％）患者合并急性HEV感染，4例患者血清中检测到HEVRNA。这5例患者的临床表现和电生理检查均提示双侧臂丛神经受累。其中4例患者有起病1个月内的肝功能检测结果，3例存在转氨酶升高。这5例合并HEV感染患者的NA症状均恢复较慢，在起病6个月后随访时仍伴有明显的肌无力。这项研究与vandenBerg等关于GBS与HEV前驱感染的研究发表在年同一期的Neurology杂志上。总体而言，2/3的NA为单侧受累，而法国学者Dartevel等在5年的文献报道中，总结了26例合并HEV感染的NA病例，其中21例（80.7％）为双侧臂丛不对称受累，提示合并HEV感染的NA更倾向表现为双侧受累。并且这26例患者中，有6例（23％）患者同时存在臂丛以外的周围神经受累，3例患者出现了膈肌麻痹，1例患者存在吞咽困难。
（三）其他神经系统合并疾病
目前文献报道中有12例HEV感染患者合并中枢感染，临床表现为脑膜炎、脑膜脑炎或脊髓炎，其中6例患者血清和脑脊液均检测到HEVRNA。在这12例患者中，5例为器官移植后免疫抑制状态。此外，还有3例周围性面瘫、1例动眼神经麻痹、1例肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性的重症肌无力、2例严重肌炎、1例假性脑瘤被报道。
三、HEV感染合并神经系统损害的发病机制HEV感染合并神经系统损害的机制目前尚不明确，不同神经损害类型的发病机制可能有所不同。目前认为可能与以下几方面有关：（1）病毒感染后免疫反应介导的神经损害：感染后自身免疫反应在GBS和NA的发病中有重要作用。在部分HEV感染合并GBS的病例中，也可检测到神经节苷脂抗体，提示HEV可能通过与空肠弯曲菌感染类似的分子模拟机制诱发神经损害。文献报道HEV感染还可合并自身免疫性溶血性贫血、嗜血细胞综合征、肾小球肾炎、冷球蛋白血症等肝外表现，也提示HEV感染可能诱发全身性免疫反应。HEV感染后病毒血症持续时间较短，部分GBS及NA患者在起病时已检测不到HEVRNA，疾病发生相对于病毒血症的滞后，也提示发病机制为感染后免疫反应，而非感染直接损害。（2）病毒感染的直接神经损害作用：以中枢感染为表现的患者，其脑脊液中检测到HEVRNA为该假说提供了一定的证据。HEVRNA更容易在免疫缺陷患者中检测到。部分学者认为神经根和臂丛神经的HEV感染也可能导致GBS和NA。
在目前报道的病例中，绝大部分患者为HEV3型感染。但由于目前所报道的病例主要来自欧美地区，而这些地区主要为HEV3型感染。少量来自亚洲地区的病例报道，多数没有检测基因型。因此现在并不能明确HEV3型是否具有更强的嗜神经性或更能诱发针对神经系统自身免疫反应。
四、诊断注意事项抗-HEVIgM阳性、抗-HEVIgG滴度升高或HEVRNA聚合酶链反应检测阳性，可判定为HEV感染。患者发病后第2周可在血清中检测到抗HEVIgM，第6周达到峰值，阳性持续时间约3个月。抗HEVIgG在发病后2周即可被检测到，第7周达到峰值，且可持续1年至数年保持在一个较高的水平，所以抗HEVIgG并不能区别戊型肝炎患者是急性感染还是既往感染，而需要依靠双份血清抗体滴度升高来明确是否存在近期感染。HEVRNA在发病后1-2周可在血清、粪便中被检测到，但之后迅速被清除，发病3周后几乎很难再被检测到。由于HEVRNA的检测窗口较窄，阴性结果并不能排除HEV感染。
HEV感染合并神经系统损害的诊断并不容易，主要有以下几方面原因：（1）大部分HEV感染患者无黄疸等肝炎临床表现，肝功能检测也正常，即使存在轻度肝功能异常，也很容易被忽略。（2）HEV感染的潜伏期为2-6周，起病隐袭，多数患者发病时间难以明确。因此血清学、HEVRNA的检测窗口难以判断，更难以明确HEV感染和神经系统症状出现的时间关系。（3）由于HEVRNA的检测窗口窄，抗HEVIgG滴度升高在实际应用上存在一定难度，抗HEVIgM是目前急性HEV感染的主要临床应用指标。然而国内目前现有的抗HEVIgM诊断试剂常会有漏诊和误诊，类风湿因子的存在也可能导致假阳性。近期在JAMANeurology杂志上发表了一项研究，发现部分GBS合并抗HEVIgM阳性患者，其血清对巨细胞病毒、EB病毒抗体检测也呈阳性反应。这些交叉反应也增加了依靠抗HEVIgM诊断急性HEV感染的难度。
因此，在诊断HEV感染时，需注意血清学、病毒学检测的时间窗，综合不同检测指标进行判断。对于考虑HEV感染合并神经系统损害的患者，在理想情况下，推荐同时检测血清抗HEVIgM和IgG，以及外周血、粪便和脑脊液的HEVRNA。并注意同时检测巨细胞病毒、EB病毒等可能发生抗体交叉反应的病原体。对GBS患者来说，还应检测其他已知的可诱发GBS的病原体。有条件的单位，建议完善所感染HEV基因型检测。
五、HEV感染合并神经系统损害的治疗不同神经系统损害类型的治疗方法主要还是参照该疾病的治疗原则。但由于合并HEV感染，是否需要抗肝炎病毒治疗，以及使用激素或其他免疫抑制剂对HEV感染是否有影响，是目前讨论的焦点。
HEV感染为自限性疾病，但表现为重症肝炎、存在感染慢性化风险的患者需要加用利巴韦林抗病毒治疗。理论上，如果HEV感染对神经系统造成了直接感染或诱发了免疫反应，病毒的清除可能有利于减轻神经系统损害。但是也有学者担心抗病毒治疗会导致大量的病毒抗原释放，反而加重神经系统免疫性损害。在临床实际应用方面，目前的报道中仅有6例患者加用了利巴韦林抗病毒治疗，但并未得到一致、肯定的疗效。
GBS目前的推荐治疗方法是免疫球蛋白或血浆置换。由于经济条件及医疗条件的限制，医院仍在使用糖皮质激素治疗GBS。NA目前没有疗效肯定的治疗方案，起病早期给予短期糖皮质激素治疗可能加快症状恢复，缩短症状持续时间。重症肌无力、肌炎的治疗也涉及激素或免疫抑制剂的使用。而激素或其他免疫抑制剂，尤其是针对T细胞的免疫抑制剂，可能不利于HEV感染的控制，容易延长HEV感染的病程，增加重症肝炎的出现概率或导致HEV感染倾向于慢性化。
由于目前HEV感染和神经系统损害之间的因果关系、发病机制难以明确，缺乏病例对照研究数据的支持，抗病毒、激素治疗的获益及风险尚不能明确。抗病毒联合激素治疗，或抗病毒治疗序贯激素治疗，能否适当规避其中的风险，目前也无相关证据。
六、总结与展望综上，HEV感染合并神经系统损害并不罕见，但目前对于HEV感染合并神经系统损害尚有很多不明确之处。HEV感染与其合并的神经系统损害是否有直接的因果关系？其发病机制是什么？HEV感染合并神经系统损害的疾病谱及各自的发生率如何？不同HEV亚型感染合并神经系统损害的发生率是否不同？HEV3型是否具有更强的嗜神经性或更能诱发针对神经系统自身免疫反应？抗病毒治疗能否改善患者预后？这些都有待于进一步研究证实。
此外，目前的文献资料主要来自国外，以欧洲为主，亚洲地区的研究和病例报道主要来自孟加拉国和印度，中英文文献中我国目前仅有4例报道。鉴于各国HEV感染流行的病毒基因型不同，我国HEV感染合并神经系统损伤的发生情况和国外可能不尽相同，有待于进一步观察研究进行总结。
针对上述问题，首先需要临床医师对这种合并现象保持高度警惕。从肝病感染科医师的角度，对于HEV感染者，可进行前瞻性研究，了解患者是否合并神经系统损害，及其损害类型及发生率。从神经内科医师的角度，对于GBS、NA和脑膜脑炎的患者，推荐首诊时即进行HEV筛查，尤其是对于转氨酶升高的患者更应警惕。在此基础上发现和报道更多的病例，并开展设计良好的病例-对照研究以提供更好的循证依据和解答。
中华神经科杂志7年10月第50卷第10期
作者：浙江大学医院神经内科（张丹胡兴越）肝病感染科（皮博睿）
神经病学俱乐部ub神经病学俱乐部，立足一线临床，服务神经科同行，助力神经病学天天向上中华神经科杂志赞赏
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