神内脑外星期四
NEUROLOGYTHURSDAY
EPISODE
FDA靶向CD20单抗治疗多发性硬化
Neurology造血干细胞移植治疗多发性硬化症的6年结局
JAMA机械取栓与联合静脉溶栓对卒中患者功能预后的影响
Nature子刊NK细胞毒性诱导老年认知功能障碍
NeurologyCOVID-19住院患者相关神经系统疾病
奥法木单抗（ofatumumab）
奥法木单抗是经皮下注射给药的一种抗CD20单克隆抗体，可选择性消耗B细胞，年上市用于治疗慢性淋巴细胞白血病，前期研究发现可以治疗多发性硬化。年8月，FDA批准奥法木单抗用于治疗复发型多发性硬化症。
《第54期神内脑外星期四》和《第期神内脑外星期四》节目中曾介绍过两个近期被批准的新药西尼莫德（siponimod）和奥扎莫德（Ozanimod），有兴趣的朋友可以点击链接收听这两期的节目。
《2项3期临床研究：奥法木单抗与特立氟胺治疗多发性硬化症的比较》NewEnglandJournalofMedicine，年8月(1)
特立氟胺是口服的嘧啶合成抑制剂，已被批准用于治疗多发性硬化。文章旨在比较这两种药物对多发性硬化症患者的效果。在两项双盲、双模拟、3期试验中，我们将复发性多发性硬化症患者随机分组，两组分别接受奥法木单抗治疗（在第1、7和14日各给予20mg负荷剂量后，每4周给予20mg）或特立氟胺治疗（14mgqd）共30个月。共计例患者被分配接受奥法木单抗治疗，例患者被分配接受特立氟胺治疗；中位随访时间为1.6年。
两组患者年复发率分别为0.10-0.11和0.22-0.25（P0.）；3个月时证实的残疾加重分别为10.9%和15.0%；6个月时证实的残疾加重8.1%和12.0%（P=0.01）；6个月时证实残疾改善为11.0%和8.1%（P=0.09）。MRI扫描图像上的病变年发生率以及血清神经丝轻链水平与主要终点的方向相同，但脑容积的变化与主要终点的方向不同。
结论：在多发性硬化症患者中，奥法木单抗治疗后的年复发率低于特立氟胺治疗后的年复发率。
多发性硬化
多发性硬化（multiplesclerosis，MS）是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。本病最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑，主要临床特点为中枢神经系统白质散在分布的多病灶与病程中呈现的缓解复发，症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性。多发性硬化症主要的模式和病程可以分为以下几种临床亚型：临床孤立综合征（CIS）、复发缓解型（RR）、继发进展型（SP）、和原发进展型（PP）。
多发性硬化治疗的主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发，晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。疾病修正治疗（disease-modifyingtherapy，DMT）主要包括：抗整合素α-4单抗（那他珠单抗natalizumab），抗CD20单抗（奥瑞珠单抗ocrelizumab、奥法木单抗ofatumumab、利妥昔单抗rituximab），抗CD52单抗（阿伦单抗alemtuzumab）、干扰素（干扰素β-1a、干扰素β1-b）、富马酸类（富马酸二甲酯dimethylfumarate、富马酸单甲酯monomethylfumarate）、鞘氨醇调节剂（芬戈莫德fingolimod、西尼莫德siponimod、奥扎莫德ozanimod）、免疫抑制剂（克拉屈滨cladribine），还可使用其他免疫抑制剂如特立氟胺（teriflunomide）、硫唑嘌呤、环磷酰胺、米托蒽醌等。
今年1月的《第44期神内脑外星期四》节目中，曾经聊过关于多发性硬化的其他新研究、新进展，有兴趣的话可以点击链接反复收听。
《CIS队列研究：视觉诱发电位在多发性硬化症诊断中的应用》Neurology，年1月(2)
研究的目的是利用视觉诱发电位（visualevokedpotentials，VEPs）评价视神经区域（opticnerveregion）对当前多发性硬化诊断标准是否有附加价值。研究纳入CIS队列研究中的例、临床孤立综合征患者，检测了空间传播（disseminationinspace，DIS）、视神经区域和传播时间（disseminationintime）。将视神经添加到现有的DIS区域，构建了改进的DIS（modifiedDIS）标准。有例患者完成了10年随访，或在10年内出现第二次发作。
视神经作为第五区域的加入DIS标准提高了诊断效果，其准确率从年DIS标准75.5%升高至改进的DIS标准78.1%；和敏感性从年DIS标准79.2%升高至该尽的DIS标准82.3%；特异性52.4%没有变化。当根据CIS地形图进行分析时，改进的DIS标准在视神经炎和非视神经炎、临床孤立综合征中表现相似。
结论：视觉诱发电位评估的视神经的当前DIS标准中，略微提高了其诊断性能。
《对照研究的长期随访结果：造血干细胞移植治疗多发性硬化症的6年结局》Neurology，年2月(3)
研究为了确定自体造血干细胞移植（aHSCT）是否能够诱导多发性硬化症（MS）患者的持续疾病缓解，分析了自体造血干细胞移植后的一组患者的长期预后。共招募了例患者，其中复发缓解型多发性硬化占58%，中位基线残疾状态量表（EDSS）评分为6分。
平均随访6.2年，在复发性多发性硬化患者中，5年无残疾恶化生存率为85.5%，10年为71.3%。在进展性多发性硬化患者中，5年和10年无残疾恶化生存率分别为71.0%和57.2%。在复发缓解型多发性硬化患者中，自体造血干细胞移植后残疾状态量表（EDSS）评分显著降低（P=0.）；使用氮芥、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰的BEAM方案和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）预处理，可以降低治疗失败的风险（风险比0.27；P0.）。3例患者自体造血干细胞移植后天内死亡；年以后移植的患者无死亡发生。
结论：自体造血干细胞移植预防了大多数患者的残疾恶化，而且在复发缓解型多发性硬化患者的残疾状态持续改善。BEAM+ATG预处理方案治疗失败率更低。
《MSBase研究的15年随访结果：疾病修饰的免疫疗法对复发缓解多发性硬化症残障结局的影响》Neurology，年2月(4)
该研究的目的是为了验证免疫治疗预防复发缓解型、多发性硬化症患者长期残疾的假说，作者对MSBase研究中的、例患者进行了15年的随访。
在疾病修饰的免疫治疗12个月期间，患者复发的可能性更小（风险比0.60；P=0.6），残疾恶化风险降低44%（风险比0.56；P=0.），进展到残疾状态量表（EDSS）评分6分的风险降低67%（风险比0.33；P=0.09）。≥15年的随访中，接受治疗的患者出现复发的可能性较小（风险比0.59；P=10^-9），残疾恶化的可能性较小（风险比0.81；P=0.）。
结论：持续使用免疫疗法可在15年内减少19%-44%的残疾发生率，减少67%需要助行器的风险，减少40-41%的复发频率。疾病修饰疗法能长期改善复发缓解型、多发性硬化患者的残疾结果。
《2期临床研究：高强度有氧运动多发性硬化症脑部MRI表现的影响》Neurology，年1月(5)
研究旨在确定24周高强度渐进有氧运动（progressiveaerobicexercise，PAE）是否影响多发性硬化症患者的脑部MRI表现。这项随机、对照、交叉随访、2期试验，招募了18～65岁、86名、多发性硬化患者，随机分入运动组（在监督下进行高强度渐进式、有氧运动，然后是自我指导的体育活动）、和对照组（继续先前习惯生活方式，然后是监督下进行的高强度渐进式）。
24周后，MRI测量的脑容量变化百分比在干预期间没有变化（组间平均变化+0.12%，P=0.55），灰质实质部分也没有出现统计学上的显著差异。相比之下，运动组的心肺健康改善（+3.5mLO2/min/kg，P0.01）和年复发率减少（0.00vs+0.45，P0.01）。
结论：渐进有氧运动不能预防多发性硬化患者全脑萎缩的发生，但是渐进有氧运动可改善心肺功能、降低复发率。
急性缺血性脑卒中的治疗
急性缺血性脑卒中患者尽早恢复血流，包括静脉用阻滞纤溶酶原激活剂（tPA）和机械取栓术，是挽救尚未梗死的缺血脑组织最为有效的方法。能够完成上述治疗的时间很有效，tPA需在症状发作后4.5小时以内，机械取栓术需在症状发作后6小时以内。
除了溶栓和取栓术以外，其他的干预措施也可以减少失能、并发症或脑卒中的复发：（1）在脑卒中发作后48小时内开始阿斯匹林抗血栓治疗；（2）预防深静脉血栓和肺栓塞；（3）出院时长期抗血栓治疗；（4）采用高强度他汀类药物降脂稳定斑块；（5）缺血性脑卒中急性期度过之后降压治疗；（6）行为和生活方式改变，如戒烟、锻炼、肥胖患者减重和地中海饮食；（7）神经保护治疗效果尚不确定。
我们曾经在《第04期JournalClub神内脑外星期四》、《第14期JournalClub神内脑外星期四》、《第54期JournalClub神内脑外星期四》、《第64期JournalClub神内脑外星期四》节目中，反复聊到过急性脑卒中的最新研究和进展，感兴趣的朋友可以点击链接反复收听。
《DEVT研究：单独血管内治疗、或联合静脉阿替普酶治疗对急性缺血性卒中患者功能影响的比较》JAMA，年1月(6)
对于大血管闭塞性脑卒中患者，尚不清楚单独血管内治疗与静脉溶栓加血管内治疗是否能达到相似的功能学结局结果。这项由重庆第三军医大学牵头、中国33个卒中中心进行的、多中心、随机、非劣效性试验的目的是研究大血管闭塞性卒中患者90天的功能结局，比较单纯血管内取栓术是否优于静脉注射阿替普酶（0.9mg/kg）后再进行血管内取栓术。研究共招募了例、近端前循环颅内血管闭塞性卒中的患者，他们在发病后4.5小时内就诊，符合静脉溶栓条件，随机分为单纯血管内取栓组和溶栓联合血管内取栓组。研究计划招募例患者，但由于疗效原因，试验提前停止。所有患者平均年龄68岁，43%女性。
在90天随访中，取栓组54.3%患者与联合治疗组46.6%到达功能学独立（改良Rankin量表评分为0～2分）（P=0.），组间差异7.7%，达到了本研究预设的非劣效性界值10%；无症状性脑出血组间差异无统计学意义（6.1%vs6.8%）和90天死亡率也十分相似（17.2%vs17.8%）。
结论：在发病后4.5小时内、因近端前循环闭塞导致的缺血性卒中患者中，与静脉阿替普酶联合血管内治疗相比，血管内治疗符合预先规定的、90天功能学独立结果的非劣势的阈值。
《SKIP随机临床试验：机械取栓与联合静脉溶栓对急性缺血性卒中患者功能预后的影响》JAMA，年2月(7)
这项研究者发起的多中心、随机、开放、非劣效性临床试验纳入了例、因大血管闭塞导致的急性缺血性卒中患者，目的是评价单纯机械取栓与取栓术联合静脉溶栓（阿替普酶0.6mg/kg）后90天的功能学结局。中位年龄74岁；男性62.7%。
单纯机械取栓组60例（59.4%），联合静脉溶栓加机械取栓组59例（57.3%）出现良好的功能学结局（改良Rankin评分0～2分），组间差异无统计学意义（P=0.18）单纯取栓组的脑出血发生率低于联合治疗组（33.7%vs50.5%，优势比0.50，P=0.02）。症状性脑出血（5.9%vs7.7%）和90天的死亡率（7.9%vs8.7%）在两组之间没有显著差异。
结论：在急性大血管闭塞性脑卒中患者中，单纯机械取栓术与联合静脉溶栓加机械取栓术相比，在良好的功能结果方面没有非劣效性。
《前瞻性、开放标签的随机对照研究：静脉注射间充质干细胞治疗缺血性脑卒中的疗效和安全性》Neurology，年2月(8)
研究的目的是探讨自体骨髓间充质干细胞（MSCs）是否能促进慢性、重型脑卒中患者的康复。这一项前瞻性、开放标签、随机对照试验中，招募了90天内发作大脑中动脉区域梗死的患者54人，随机给予自体间充质干细胞注射、或标准治疗（对照组）。患者平均年龄68岁，从卒中到入组的平均间隔为20.2天。
随访3个月，各组间改良Rankin量表评分变化无显著差异（P=0.）。二次分析显示，与对照组相比，间充质干细胞组的下肢运动功能有显著改善（P=0.），这在预测恢复可能性较低的患者中尤为显著。没有严重的治疗相关的不良事件。
结论：自体骨髓间充质干细胞治疗慢性、重型脑卒中是可行的，虽然没有改善3个月时改良Rankin量表评分，但是观察到腿部运动改善。
《系统回顾和荟萃分析：对占位性半球梗死的手术减压重要性》JAMANeurology，年11月(9)
在占位性半球梗死患者中，手术减压降低了死亡风险，增加了获得良好结局的机会。然而，这种疗法对特定患者群体的益处仍然存在不确定性。这篇系统回顾合荟萃分析旨在评估手术减压治疗占位性半球梗死是否能够改善生存和功能学预后，文章纳入了来自6个国家的、7项研究的、例患者资料。
手术减压与死亡风险降低相关（优势比0.16），卒中后1年结局良好（改良Rankin评分≤3分）几率增加（优势比2.95），没有证据表明任何预先指定的亚组之间的疗效存在异质性。有极少数患者在卒中发作后48小时内接受治疗，暂时无法得出可靠的结论；而且各研究中报告的老年患者达到良好预后的比例差异很大。
结论：手术减压对占位性半球梗死的益处在大多数的患者中是一致的。梗死后2天和老年患者中手术的益处仍不确定。
肿瘤科神经科
《全国性回顾性队列研究和荟萃分析：与免疫检查点抑制剂相关的颅神经功能紊乱》Neurology，年2月(10)
文章描述了与免疫检查点抑制剂（Cn-ICI）相关的颅神经疾病的频谱、治疗和预后。研究首先对-年的病例进行回顾性队列研究；然后进行了荟萃分析。
全国性回顾性研究中，67例与免疫检查点抑制剂相关的神经毒性病例中，9例确诊免疫检查点抑制剂相关颅神经损伤功能紊乱（7名男性，中位年龄62岁），其中5例接受靶向CTLA4单抗联合PD-1/PD-L1单抗，其余4例单独接受抗PD-1抗体。9例患者中，3例累及视神经、3例累及前庭耳蜗神经、2例累及外展神经、2例面神经和1例动眼神经。治疗包括皮质类固醇、停用免疫检查点抑制剂、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。中位随访11个月，有3例患者神经功能持续恶化。第二部分系统回顾中，共纳入了39例患者，最常受累的颅神经为面神经（33%）、前庭耳蜗神经（21%）、视神经（18%）和外展神经（10%）。三叉神经、动眼神经和舌咽神经受影响较少。
结论：免疫检查点抑制剂治疗中可能伴有颅神经功能紊乱。大约1/3的患者有持续的功能障碍，最常见的包括听力和视力丧失。
NK细胞毒性诱导老年认知功能障碍
《基础研究：老年大脑中的神经母细胞衰老增强了NK细胞的细胞毒性，导致认知功能受损》NatureNeuroscience，年1月(11)
正常的衰老伴随着不断加剧的全身炎症。然而，在大脑衰老过程中免疫稳态对神经再生和认知能力下降的潜在影响尚未被研究过。
来医院、医院、山西医科大学和范德堡大学医学院的研究人员发现，固有免疫系统中NK细胞驻留在人类和小鼠老年大脑的齿状回；这些细胞的原位增殖大大超过了其他免疫亚群。老年齿状回内的神经母细胞表现出衰老相关的分泌表型，并增强NK细胞的活性和监视功能，从而导致老年神经母细胞被NK细胞清除。基因或抗体介导的、NK细胞消耗诱导正常衰老过程中、神经再生和认知功能的持续改善。
结论：NK细胞在老年大脑中的聚集损害了神经再生，这可能是改善老年人群认知功能的一个治疗靶点。
COVID-19住院患者相关神经系统疾病
《前瞻性研究：COVID-19住院患者相关神经系统疾病》Neurology，年1月(12)
研究的目的是明确神经系统疾病在COVID-19住院患者中的的患病率和相关死亡率。这项前瞻性、多中心、观察性研究纳入了例COVID-19住院患者
其中例在COVID-19症状出现后的约2天出现新的神经系统障碍。最常见的诊断是中毒性/代谢性脑病（6.8%）、癫痫（1.6%）、卒中（1.9%）和缺氧/缺血性损伤（1.4%）。没有患者出现与SARS-CoV-2感染相关的脑膜炎/脑炎、或脊髓病/脊髓炎，18份脑脊液标本的SARS-CoV-2病毒检查均呈阴性。神经功能障碍患者以高龄、男性、白种人、高血压、糖尿病、插管者居多（P0.05）。序贯性器官功能衰竭（SOFA）评分与神经功能障碍患者的死亡率的风险增加相关（风险比1.38，P0.），降低痊愈出院的几率（风险比0.72；P0.）。
结论：13.5%的COVID-19患者存在神经系统受累，与住院死亡风险增加相关。
参考文献
1. HauserSL,Bar-OrA,CohenJA,ComiG,CorrealeJ,CoylePK,etal.OfatumumabversusTeriflunomideinMultipleSclerosis.NewEnglandJournalofMedicine.;(6):-57.
2. Vidal-JordanaA,RoviraA,ArrambideG,Otero-RomeroS,RioJ,ComabellaM,etal.OpticNerveTopographyinMultipleSclerosisDiagnosis:TheUtilityofVisualEvokedPotentials.Neurology.;96(4):e-e90.
3. BoffaG,MassacesiL,IngleseM,MariottiniA,CapobiancoM,LuciaM,etal.Long-TermClinicalOut
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