目标定位精准·癫痫疗效确切·脑功能妥善保护·创伤小恢复快·刀口美容缝合
福建医学科技奖获奖证书:
一、立项背景
癫痫是最常见的神经系统疾病之一，目前我国有多万癫痫患者。其中20～30%的患者经过正规抗癫痫药物治疗仍无法控制发作，称为药物难治性癫痫。但这些患者经过致痫灶定位诊断后，有望通过手术切除致痫灶、离断癫痫传导通路、神经调控等方法，控制癫痫发作，治愈或缓解病情。
癫痫外科早期，因术前诊断水平低，常需要在术中长时间检测皮质脑电图来校准致痫灶的定位诊断，再加上手术设备落后、手术经验欠缺，多数术者选择了侵袭性很大的开放性手术方式，为避免致痫灶遗漏大范围切除脑组织导致神经功能减退，开颅创伤大导致术口颅骨、肌肉、头皮等难以获得解剖性复原，后遗症较多。致痫灶定位诊断技术尤其是MRI诊断癫痫病理灶的显著进步，提高了致痫灶术前诊断水平，也使微创手术成为可能。但临床上常见对无创性检查手段使用不合理、研究不细致、随意扩大颅内电极适应证的情况，对有必要埋置颅内电极者也常常针对性不够，盲目采取大骨瓣开颅撒网式电极埋置或双侧立体定向脑电图（SEEG）“钓鱼式”监测，增加了医源性损伤；对内侧颞叶癫痫手术仍常用传统的前颞叶切除术，无谓地切除大块新皮质，开颅时惯用额颞大切口，大范围剥离颞肌导致肌肉萎缩，咬除骨瓣下方颞骨至颅底，常导致颞前区外观塌陷、咬合疼痛、头痛等不适；对致痫灶广泛涉及多脑叶的癫痫病例，动辄行多脑叶切除术、大脑半球切除术，并发症发生率高；枕叶癫痫手术对视觉功能保存不足。这些因素常严重影响患者的生活质量。
本项目第一完成人杨朋范获得第26期笹川奖学金在日本进修期间，接受了著名癫痫专家Hori的微创手术理念：致痫灶定位检查尽可能无创化，切除致痫灶时应珍惜周边非致痫性脑组织，同时减轻术口创伤。本项目依托我院先进的神经影像诊断、神经内外科临床、脑电图分析、显微外科解剖和神经病理研究等方面的综合实力，获得解放军总后勤部和福建省科技厅2项重点课题基金的资助，逐步改进传统手术方式，提高了手术的微创性、安全性和有效性。经同行严格评审，获得年福建医学科技二等奖。
二、本项目取得以下主要科技创新
1.创立后颞锁孔开颅经颞下选择性杏仁核海马切除术术式
内侧颞叶癫痫常常无法用抗癫痫药物妥善控制发作。手术治疗内侧颞叶癫痫，常规行前颞叶切除术疗效确切，但该术式无谓地牺牲了大块前颞叶新皮质，增加了失语、视野缺损和记忆障碍等神经功能缺失的发生几率。选择性杏仁核海马切除术可在切除致痫灶的同时保全外侧颞叶新皮质，主要有以下三类入路：经颞叶外侧皮质造瘘入路、经外侧裂入路和颞下入路，各有其局限性：经皮质入路一般于颞中回或脑沟造瘘进入颞角，即使有导航技术辅助，对白质的损伤仍较明显；经外侧裂入路虽完整保留颞叶新皮质，但手术必须在解剖外侧裂后于大脑中动脉分支间的狭小空间内操作，难度大，风险高，限制了临床应用；颞下入路一般经梭状回或海马旁回造瘘进入颞角，显露杏仁核海马的手术通道最直接，但颞下操作空间狭窄，容易牵拉损伤颞叶和Labbé静脉。鉴于颞底内高外低、倾斜度前陡后缓的解剖特点，Hori等主张颞部大骨瓣开颅后经后颞底手术，磨除乙状窦前部分岩骨可进一步改善视角（图1-1）。作为笹川医学奖学金进修生，杨朋范受国家公派于年3月至年3月到东京女子医科大学脑神经中心进修，师从Hori教授学习癫痫定位诊断与手术治疗方法，熟练掌握了Hori术式。归国后随着临床经验积累，尝试优化手术入路，详细研究了颞骨岩部和鳞部、外耳道、静脉窦、Labbé静脉等结构的解剖和影像学特点，发现经典的颞部大骨瓣开颅对显露颞叶内侧结构并无裨益，经外耳道上锁孔开颅，充分释放脑脊液，即可从颞底妥善显露颞叶内侧结构，完成选择性杏仁核海马切除的同时，减少医源性损伤。根据王守森等对Liliequist膜的显微解剖研究结果，课题组强调软脑膜下切除颞叶内侧结构的必要性，术中避免对鞍上池、环池、Liliequist膜、动眼神经、大脑后动脉和脉络膜前动脉及其重要分支血管的骚扰，以减少神经功能缺失的发生几率。将大骨瓣开颅改为锁孔入路后，相应地经环耳郭C形头皮切口，不需要大范围切开颞肌即可满足显露，术后可以实现颅骨、颞肌的解剖复原，达到微创、美容标准（图1-2）。该术式尤其适用于需要同时切除颞叶内侧和颞枕交界区致痫灶的病例，在妥善切除致痫灶的同时保留外侧颞叶新皮质。
国际公认强调手术技术创新的美国神经外科医师协会杂志JournalofNeurosurgery，以论著的方式公开发表了我们的微创手术理念和方法。文中报道研究初期接受手术治疗的23例病人，均未出现严重并发症，其中19例(82.6%)癫痫远期疗效达到EngelI级，疗效优于常规前颞叶切除术。这是中国癫痫外科学者在国际顶尖临床杂志上发表的第一篇创新性手术方式论著，在国内外癫痫外科领域产生了较大的学术影响。
2.创新经前颞锁孔开颅内侧颞叶致痫灶切除术术式
在癫痫外科起步阶段，由于诊断水平有限，人们往往无法明确区分内侧颞叶癫痫、外侧颞叶癫痫以及内外侧皮质均有致痫灶的病例，传统的前颞叶切除术一并切除颞叶内外侧皮质有其合理性（图2-1）。另一方面，对颞叶癫痫手术经验不丰富的术者，在切除颞叶外侧皮质中前份后可充分显露杏仁核、海马、海马旁回等颞叶内侧致痫灶，手术操作便利，安全性高。意识到外侧颞叶皮质和颞干的重要功能后，对致痫灶局限于内侧颞叶的病例，临床上不再推崇侵袭性较大的前颞叶切除术，多采用经外侧皮层纵行造瘘进入侧脑室的方式来降低医源性创伤。我们在神经导航指引下，尝试了颞中回造瘘、颞下回造瘘、经颞下回入路等多种方法，发现此类纵行造瘘口偏小时容易造成手术通道狭窄，扩大后又容易损伤皮层和颞干，而且造瘘口前方的颞极中下回即使得到解剖保留也已丧失功能，最后选定经颞中下回前段入路，由锥体形通道进入侧脑室颞角，选择性切除杏仁核、海马、海马旁回等致痫灶。详细研究颞骨鳞部、颧弓、面神经、Labbé静脉等结构的解剖和影像学特点后，根据脑组织手术通道的位置选定了颧弓上头皮颞肌直切口-颞骨鳞部前份锁孔入路开颅（图2-2），不仅妥善保留了颞叶中后部皮质功能区，而且手术通道充分，手术便捷，手术时间也由经典术式的3～4小时缩短为1.5～2小时，例患者术后癫痫无发作率到达87%，没有出现偏盲、失语、记忆力显著减退等严重并发症。
这个手术方式特别适用于手术治疗颞极和颞叶内侧皮质均有致痫灶的颞叶癫痫病例，若有导航技术辅助，简便易学,安全性高。不仅如此，该术式还做到了术口颅骨、颞肌、头皮的解剖复原，避免了传统前颞叶切除术对颞肌、颅骨破坏后造成颞前区外观塌陷、咬合疼痛、头痛等长期问题，使患者癫痫发作得以控制的同时身心愉悦。德国NeurosurgicalReview杂志发表了我们的研究成果，德国癫痫外科专家JosefZentner教授和美国著名癫痫学者HaroldRekate都撰文给予高度评价。
3.国内首次完成MRI阴性PET阳性颞叶癫痫与单侧海马硬化性颞叶癫痫的大样本回顾性对比分析，发现两组病例接受前颞叶切除术后远期疗效相当，主张MRI阴性PET阳性颞叶癫痫的无创性诊断
准确定位致痫灶并予以妥善切除是保证切除性癫痫外科手术疗效的关键。神经电生理与神经影像学技术是对致痫灶进行功能和解剖定位的两种基本方法。年代后磁共振成像技术（MRI）成功应用于临床并不断进步，大幅提高了致痫病理灶的检出率，有助于确定致痫区域、评估预后。致痫灶病理灶一并切除后，改善了癫痫外科手术疗效，减少了并发症。受限于MRI技术设备、操作水平及致痫病理灶本身的特殊性，迄今仍有超过25%的药物难治性癫痫病人在MRI检查时不能发现致痫病变，称为MRI阴性癫痫。相比于MRI阳性颞叶癫痫，MRI阴性颞叶癫痫手术疗效常不理想且容易导致神经功能缺失，所以传统上不认作手术适应证。但MRI阴性是一个相对的概念，MRI未显示病变不代表没有致痫病变，近年来不断有研究报道对部分MRI阴性颞叶癫痫患者进行手术治疗取得良好疗效，但一般需经双侧颅内电极脑电图监测和PET检查来定位致痫灶。不容忽视的是，颅内电极脑电图监测，即使是侵袭性相对较小的SEEG，也明显增加了医源性损伤和医疗费用，令普通癫痫病人较难接受。为了寻求以尽可能小的代价完成致痫灶定位诊断的合理方法，我们回顾性对比分析了我院～年间经手术治疗证实的两组颞叶癫痫病例，第一组87例MRI显示单侧海马硬化，并与临床症候学、头皮脑电图、PETCT检查等一致；第二组28例MRI无异常发现而PETCT提示单侧颞叶代谢明显减低，与临床症候学、发作间期和发作期头皮脑电图一致。两组均未行颅内电极脑电图监测而行保留颞上回的前颞叶切除术，术后2年、5年随访显示两组癫痫疗效无显著差异。MRI阴性颞叶癫痫的病理检查结果多为海马神经元轻度丢失、胶质增生、局灶性皮质发育不良（FCD）、变性、胚胎发育不良性肿瘤等。上述研究结果提示，MRI阴性不应作为药物难治性颞叶癫痫的手术禁忌证，只要临床症候学、脑电图和PETCT检查提示的代谢减低区域等结果一致，可以不经颅内电极监测即可确定临床诊断。美国《EpilepsyBehavior》杂志发表了我们的研究成果。年后我们又综合运用3.0TMRI对海马内部结构显像和海马体积测量来提高颞叶癫痫诊断水平。截至年3月底，课题组共完成内侧颞叶癫痫致痫灶无创性诊断例，其中例属于MRI阴性PET阳性，避免了颅内电极的侵袭性检查评估，降低了手术风险。
4.国际上率先采用“窗格式”颞顶枕离断术治疗儿童单侧后头部多脑叶顽固性癫痫
对致痫灶广泛分布于单侧颞顶枕叶的儿童药物难治性癫痫，颞顶枕多脑叶切除术往往可以很好地控制癫痫发作，但存在手术创伤大、历时长、术中出血多等缺点使儿童不能耐受，并且术后容易并发颅内感染、脑积水、含铁血黄素沉积症等严重问题。采用颞顶枕多脑叶离断术，让被离断的脑组织存活但不再引起癫痫发作，可减少并发症，但容易因动静脉血管血栓形成而继发脑梗死，本研究在初期遇到两例，其中一例被迫再次开颅切除水肿的枕叶组织以解除脑疝。总结经验教训后我们改进了手术操作方法，在切开离断线上的顶叶颞叶皮质以及白质的过程中，尽可能不进入脑沟，保留动静脉血管周围的薄层脑组织，形成窗格样（successivewindows）离断线，既保证传导束离断效果，又避免了传统沟槽式离断法（trench-shapedtransection）可能造成的血管损伤和继发性脑梗死，在保证疗效的同时降低了手术风险。总结前12例临床资料后我们在《EpilepticDisord》上发表相关成果，术后远期疗效满意（EngelI级9例，II级2例，III级1例），平均总智商由术前的50.2分提升为54.8分。此后，我们进一步优化手术方法，借助于神经导航技术，缩小开颅切口，经缘上回造瘘进入侧脑室三角区，离断下壁及内侧壁白质纤维、胼胝体压部，于中央后沟后方离断顶叶，再经颞角后部向前操作，离断杏仁核海马颞干。迄今已经顺利完成37例手术，无输血必要，无颅内感染等严重并发症发生。
5.创新一期胼胝体次全切开术治疗儿童跌倒发作性癫痫
胼胝体是联系两侧大脑半球的主要横行纤维，是皮质源性癫痫扩散和同步化的主要通道，对药物难以控制发作而又无法妥善切除致痫灶的全身性发作患者，通过切开胼胝体可将癫痫的发作限制于一侧半球，使全身性发作变为局限性发作，并减少发作频率。儿童癫痫跌倒发作，常致患儿像断线的木偶一样摔倒受伤，属于胼胝体切开手术适应证，但持续存在临床争议：切开范围不足常无法保证疗效，一期全部切开常导致明显的裂脑综合征，如自身识别困难、半侧空间忽视、陌生手综合征等并发症。我们创新性开展保留胼胝体压部的胼胝体一期次全切开术，使双侧大脑半球感觉皮质之间的大部分联系纤维不受影响，既可有效中断两侧半球同步化放电防止癫痫发作，又可避免裂脑综合征的发生。手术可在神经导航指引下精准完成，根据MRI所示桥静脉位置选择右侧额部齐中线小骨窗，于桥静脉间进入纵裂，自后向前切开胼胝体峡部、体部、膝部，直至胼胝体嘴部，不开放终板池。本组29例手术未发生损伤桥静脉、大脑前动脉及其分支的意外情况，无输血必要，无严重并发症发生。23例（79.3%）癫痫疗效满意(发作停止或减少90%以上)，18例神经功能发育明显改善。相关成果发表在美国《EpilepsyBehavior》杂志。
6.优化难治性癫痫的颅内电极埋置脑电图诊断技术
随着致痫灶定位技术的不断进步，很多癫痫患者可以通过无创性评估手段定位致痫灶，但如果无创性手段无法确切定位致痫灶，或者资料提示致痫灶与重要功能区关系密切时，往往有必要采用长程颅内电极皮质脑电监测技术确定发作起源，结合皮质电刺激技术定位功能区，制定合理的手术计划。儿童患者难治性新皮质癫痫较成人多见，无创性诊断往往比较困难，因其独特的生理特点，长程颅内电极皮质监测导致的感染、颅内血肿等并发症较成人高。我们针对18岁以下儿童患者的特点，对儿童期颅内电极埋置技术做了改进。充分研究发作症候学、头皮EEG和PET代谢减低区等无创性检查结果，预判致痫灶的最可能位置，以此为重点兼顾其它脑区确定电极安放位置，选择栅格电极、条状电极、深部电极的适当组合，以利于大脑皮质功能区的电刺激定位；摒弃传统的大骨瓣开颅电极埋置法，骨瓣大小适中，电极安放手法精巧、固定合理。通过对嗅池、终板池、纵裂池、鞍旁的显微外科解剖研究，安放额底电极时避免了对嗅神经的损伤，安放半球内侧面电极时避免了对大脑前动脉分支及桥静脉的损伤，改进Cohen-Gadaol的颞底电极置入法，沿着蝶骨小翼插入条状电极进入颞底内侧份，沿长轴充分覆盖海马旁回准确记录痫性放电情况。合理的手术方式降低了手术创伤，全组无输血必要，例患儿中有例致痫灶定位诊断后接受了切除手术，远期癫痫疗效满意（EngelI级65例，II级31例，III级20例，IV级17例）。监测过程中发现迟发性硬脑膜下血肿15例，其中3例需要提早手术，无手术死亡和严重后遗症。相关成果发表在美国《EpilepsyResearch》杂志。对MRI阴性额叶癫痫病例，三维颅内电极埋置脑电图监测有利于记录额叶内侧面、底面、脑沟深部的痫性放电，研究痫性放电的传导模式，准确判断致痫灶和功能区的位置和范围，提高手术疗效，降低手术风险。研究成果发表在《Medicine》杂志。
7.创新药物难治性枕叶癫痫致痫灶的定位诊断方法
枕叶癫痫是指致痫灶主要位于枕叶的一类局灶性癫痫。由于枕叶与顶叶、颞叶、额叶、丘脑等结构之间存在着丰富的纤维联系，在短暂的发作过程中，枕叶起源的发作性电活动可迅速向其它脑区传播，进而在这些脑区产生相应的脑电活动和发作表现，使诊断充满了许多不确定性。同时，视幻觉也可能出现在顶叶癫痫、内侧颞叶癫痫、颞枕叶交界区癫痫等的发作过程中，使枕叶癫痫的诊断更加困难。进行枕叶致痫灶切除手术时，常因边界不明确而无谓地扩大切除范围，或者即使切除范围不大，但因累及视放射而导致视力、视野的严重缺损。为了兼顾致痫灶定位和功能保护，我们对以下三种情况实施颅内埋藏电极检查以制定手术计划：1.MRI没有提示明确的病变或存在广泛性病变；2.MRI可见致痫病变但怀疑致痫灶位于病变之外，仅采用影像学检查和头皮脑电图指导的切除手术可能遗漏致痫灶；3.病理灶、致痫灶与视放射或距状裂关系密切。颅内电极置入时在确保粗大的上引流静脉和Labbé静脉安全的前提下，对MRI阴性病例尽可能从三面覆盖枕叶皮层，对深部小病灶宜在导航下置入深部电极，致痫灶定位后再用电刺激技术定位视觉中枢和视放射，而后选择性切除致痫灶和病理灶。
这一研究包含了35例接受枕叶切除手术的癫痫患者，22例MRI阴性，13例MRI显示病灶与功能区关系密切。30例患者（85.7%）通过合理的颅内电极脑电图检查定位致痫灶。35例患者均进行了枕叶病变切除术或局部皮质切除术，没有严重并发症发生。平均随访时间44个月，80%的患者获得了满意的效果（EngelI级或II级）。研究结果表明，枕叶所有三个表面广泛的硬脑膜下电极覆盖以及深部电极的合理布局，有助于界定致痫区并在完成切除手术的同时保护视觉功能。相关论文在欧洲顶级杂志《ActaNeurochirurgica》上发表。
综上所述，本项目在癫痫外科的诸多领域都做了有益探索，提高了手术的微侵袭性和安全性，尤其经后颞锁孔开颅经颞下选择性切除内侧颞叶和颞枕交界区致痫灶、经颧弓上头皮颞肌直切口-锁孔开颅手术切除颞极和颞叶内侧皮质致痫灶、采用“窗格式”颞顶枕离断术治疗儿童单侧后头部多脑叶顽固性癫痫等临床研究方面，达到国际先进水平。本项目自开展以来，已顺利完成了三千多台微创癫痫外科手术(截至年6月30日)，远期癫痫控制满意率（EngelI级）达到70%；术中出血少，无输血必要；手术历时短，一般不必导尿；并发症发生率低至2.7%，无手术死亡；术中不仅刻意保护非致痫性脑组织，也同样重视切口处颅骨、颞肌、头皮的解剖复原，避免了传统手术方式对颞肌颅骨破坏后造成颞区外观塌陷、咬合疼痛、头痛等临床医师容易忽视而又长期影响患者生活质量的问题，使药物难治性癫痫患者易于接受外科治疗。
主要论著目录
YangPF,ZhangHJ,PeiJS,etal.Neuropsychologicalout
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